Biologi

Gammel idé, ny tilpasning av biologi
Biologi er ikke nytt; utvikling av humant veksthormon, insulin og stimulerende midler til røde blodlegemer skjedde for flere tiår siden, men målene har økt eksponentielt med ny genetisk informasjon og ny forståelse av subcellulære kaskader og sykdomsprosesser. Vitenskapelige felt som brukes i utviklingen av biologi inkluderer genomikk og proteomikk, samt mikroarray, cellekultur og monoklonale antistoffteknologier.

Økende kunnskap om genetikk og celleprosesser fører til potensielle nye biologiske (og medikamentelle) mål på hvert trinn i proteinproduksjonsprosessen. Dette fører til nye terapier, som igjen fører til ny forståelse av sykdommer.

Biologer har identifisert nye mål for behandling av anemi, cystisk fibrose, vekstmangel, diabetes, hemofili, hepatitt, kjønnsvorter, transplantasjonsavvisning og kreft. Biologi forutsier genetisk tilbøyelighet til sykdommer som Parkinsons sykdom. Ikke-medikamentelle biologiske stoffer inkluderer dyrket vev og immunsystemdempere for transplantasjon og vekstfaktorer for rekonstituering av vev for å behandle tilstander som diabetiske fotsår.

Som med småmolekylære legemidler, er forskning og utvikling av biologiske stoffer dyrt og risikabelt, og ender ofte i fiasko. Mens farmasøytiske selskaper retter seg mot de vanligste sykdommene og tilstandene, har bioteknologi hatt en tendens til å målrette seg mot vanskeligere å behandle populasjoner som ville være for små til at farmasøytiske selskaper kunne hente inn kostnadene for utvikling av legemidler. Likevel er nyere biologiske midler også rettet mot utbredte sykdommer, med dype implikasjoner: et medikament som koster $20,000 per år som er nyttig for 1 person av 100,000 har mye mindre effekt på kostnadene til en helseplan struktur enn et stoff på USD 5,{10}per år som er nyttig for 1 av 100 personer.

Mange av de neste storfilmene kan godt være biologiske stoffer. To antidiabetika, Symlin (pramlintideacetat) og Exenatid (syntetisk exendin-4), oppfyller definisjonen av et biologisk legemiddel. Det samme gjør de monoklonale antistoffene og TNF-hemmerne, så vel som angiogenesehemmere - slik som det nylig utgitte Avastin (bevacizumab) og Erbitux (cetuximab).

Organisk opprinnelse til biologiske stoffer
Foreløpig er det ingen enkel måte å definere alle stoffene som er rapportert å være biologiske. Det er flere fraksjoner som ønsker å definere biologi på forskjellige måter. Noen vil bruke en streng definisjon av biologiske stoffer som tilsier at disse produktene deler to kritiske egenskaper som skiller deres fysiske sammensetning fra kjemisk avledede stoffer: bare levende systemer kan produsere dem, og biologiske stoffer er relativt store molekyler, med en iboende heterogen struktur som kan inneholde hundrevis av aminosyrer.

Noen grupper vil utvide definisjonen av biologiske stoffer til å inkludere ethvert stoff som består av organiske molekyler, uansett hvor små. Atter andre føler at ethvert biologisk avledet produkt kan kalles et biologisk, og enda flere mener at ethvert komplekst molekyl - uansett hvordan det er produsert - bør være i denne klassen. Andre vil inkludere stoffer som er skapt i andre organismer, men som ikke er svært komplekse, for eksempel østrogenhormonene som utvinnes fra drektig hoppeurin (Premarin).

Uansett hvilken definisjon som brukes, må den sannsynligvis endres etter hvert som nye produkter kommer på markedet. Med noen få unntak vil denne artikkelen bruke definisjonen om at biologiske stoffer er skapt av enten en mikroorganisme eller pattedyrcelle og er store komplekse molekyler, hvorav de fleste er proteiner eller polypeptider.

Produksjonsprosessen av kjemiske legemidler er relativt godt definert, noe som gjør at disse legemidlene kan produseres i jevne store mengder. Biologiske stoffer har imidlertid en kompleks produksjonsprosess som har en tendens til å gi små mengder. Det er vanskelig å skalere opp biologiske stoffer fra laboratoriemengder brukt til tidlig analyse og preklinisk testing til større batcher og opprettholde produktrenhet og batch-til-batch-ekvivalens.

Biologiske stoffer er ofte ekstremt følsomme for fysiske forhold (temperatur, skjærkrefter, kjemisk fase og lys) og enzymatisk virkning. De krever vanligvis komplekse bioassays for batchfrigjøring og stabilitetsvurdering, i stedet for kjemiske tester for identitet og renhet.

Hvordan de fungerer med biologi
Det terapeutiske målet for et biologisk legemiddel er alltid et gen eller et protein. Det faktum at genetisk informasjon dekodes likt blant alle celler, uavhengig av art, gjør at mennesker kan studere genfunksjonen i ormer eller sebrafisk.

Rekombinant DNA, en viktig prosess for å produsere biologiske stoffer, krever isolering av DNA fra menneskelige celler og potensielt modifisering av det DNA-segmentet, sette det inn i bakterier eller en pattedyrcelle, og få den organismen eller cellen til å uttrykke den. Flere trinn er involvert i utviklingsprosessen: lokalisering av gener som koder for proteiner, kloning av gener, reprodusering av proteiner knyttet til genene, bestemmelse av proteinenes rolle i sykdomsprosessen, og deretter utvikling av en potensiell terapi.

Alle nye proteiner som identifiseres gjennomgår en serie cellebaserte analyser som gir informasjon om hvordan et spesifikt protein endrer en biologisk prosess. Bioassays for å bestemme styrken bruker biologiske indikatorer for levende organismer eller vev. Disse kan inkludere cellebaserte vevskulturer, mikroarray-ekspresjonsteknologi, knockout-dyremodeller, transgene dyremodeller og anti-sense- eller antistoffteknologi (f.eks. diagnostisk antistoffkarakterisering).

Det er et større potensial for immunreaksjoner mot biologiske legemidler enn mot kjemiske legemidler. Molekylene i kjemiske medikamenter er for små til å anses som immunogene og blir generelt ikke gjenkjent av immunsystemet som "inntrengere". Med biologiske midler, avhengig av stoffet, kan det menneskelige immunsystemet raskt identifisere molekylet og deretter sette i gang en immunrespons for å fjerne et stort molekyl som det anser som et fremmed stoff. Dette kan ødelegge - eller i sjeldne tilfeller øke - aktiviteten til biofarmasøytikumet.

Nesten alle biologiske stoffer kan indusere produksjon av antistoffer, selv om de fleste antistoffer har godartede kliniske konsekvenser. Antistoffene kan være forårsaket av små forurensningsfragmenter, kontakt med pasientens serum eller enzymatiske kaskader etter dose.

Kompleks produksjon av biologiske stoffer
Skjørheten til biologiske makromolekyler og følsomheten til de levende cellene som produserer biologiske stoffer gir komplekse produksjonskrav for fermentering, aseptisk prosessering, lagring og testing. Selv om den aktive ingrediensen i et kjemisk legemiddel vanligvis er et unikt molekyl som er gjenstand for veletablerte analytiske tester, for biologiske stoffer, er den aktive komponenten ofte en del av et stort makromolekyl. Det makromolekylet er i sin tur en modifikasjon av det opprinnelige proteinet eller polypeptidet og andre biologiske stoffer som kanskje ikke er tydelig karakterisert. Protein- og polypeptidprodukter kan inneholde variable komplekser, noe som betyr at de har varierende antall identiske komponenter i molekylene. Biologiske stoffer kan også ha forskjeller i overflatesukker (glykosylering) eller foldemønstre, avhengig av hvordan de produseres. Med biologiske midler er det også potensial for mikrobiologisk forurensning av utgangsmaterialene.

Fordi biologiske stoffer ofte er heterogene i molekylene og/eller polypeptidene som er tilstede, har de en urenhetsprofil som avhenger av - og kan variere med - prosessene som brukes til å lage og teste hver batch. Med biologiske midler må proteinblandingen defineres, og det aktive stoffet og støttestoffene må karakteriseres. Produktet trenger med andre ord ikke være homogent hvis det biologiske virker via en molekylgruppe. Blod, for eksempel, er et biologisk middel (i henhold til klassifiseringen av US Food and Drug Administration) som ikke er sammensatt av et enkelt ensartet molekyl.

Dette er ikke å antyde at det er mangel på kvalitetskontrolltiltak for biologisk produksjon; faktisk, akkurat det motsatte er sant. En typisk produksjonsprosess for et kjemisk medikament kan inneholde 40 til 50 kritiske tester. Prosessen for et biologisk middel kan inneholde 250 eller mer. Biologisk produksjon bruker spesialiserte prosesser som ikke alltid ligner på anlegg, maskiner eller utstyr som brukes til å produsere kjemiske legemidler. Bygging og validering av nye anlegg er uforholdsmessig kostbart og også tidkrevende. Dette bidrar til å forklare den globale mangelen på bioproduksjonskapasitet og kostnadsforskjellen mellom biologiske og kjemiske legemidler.